新修订药品 GMP 实施解答（二十五）

1.问：我公司生产注射剂，所用辅料系国外企业生产，已经使用多年，但因辅料用量较小，生产商一直不接受现场审计。现在是否必须进行现场审计，经过回顾分析及风险评估后，能否免除现场审计的环节？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第二百五十五条规定：质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权，主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素；第二百五十六条还规定：应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。供应商采用何种方式审计，企业应针对物料对产品的影响程度进行判断，一般情况下，应对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计。但在实际工作中，很多供应商不接受现场检查，此时，应至少对供应商的非现场质量审计方式进行评估，并结合该物料历史使用情况，广泛搜集该供应商的相关信息，综合判断该供应商是否能够持续确保所供应物料的质量。同时，企业还应加强质量回顾分析调查，严格控制质量波动的离散性，建立严格的警戒线。总之，企业应确保所使用物料的质量稳定性。如果主要物料供应商不接受现场质量审计，对于药品生产企业属于高风险事件，企业应采取各种可能措施来降低该风险。

2.问：在最终灭菌小容量注射剂生产过程中，我公司所用除菌过滤的滤芯重复使用。为确认重复使用次数，需进行相关验证，这类验证需要涵盖哪些项目，哪些内容？

答：作为最终灭菌的小容量注射剂生产所使用过滤器与非最终灭菌的无菌产品使用过滤器的目的有所区别，风险级别也不相同。相对而言，最终灭菌产品的过滤风险要小于非最终灭菌产品的过滤风险。最终灭菌小容量注射剂使用除菌过滤，其目的主要在于降低灭菌前的生物负荷量，所以在使用方面的要求也可以降低。《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》附录 1 无菌产品规定同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，主要是针对非最终灭菌产品的过滤除菌作出的要求。除菌过滤的过滤器使用清洗后，在其组织结构里都会有一些沉积物，影响下次的使用效果，其完整性测试的标准可能也会发生变化，并且，过滤器重复使用还可能出现非预期的溶出物、脱落物。考虑到药品的安全性，以及过滤器本身的使用寿命，为了保证除菌过滤的滤芯重复使用后的效果，无论是否非最终灭菌产品，只要重复使用了过滤器，均应对其进行确认或验证。应当结合过滤器重复使用的方式和产品的工艺要求对过滤器的重复使用进行研究。在该过程中，应模拟过滤器实际重复使用的最差条件，应当包括多次清洗、多次灭菌、单次流量和总流量、压差、流速、温度和微生物污染水平等等，并至少应考虑过滤器的清洗过程和次数、灭菌的条件/次数、清洗后的细菌挑战试验、存放条件、完整性测试数值的变化等因素。建议企业与过滤器生产厂家同时开展或委托其进行该研究，最终依照研究试验结果确定该过滤器的最大使用次数。