新修订药品 GMP 实施解答（二十七）

1.问：清洁验证过程中，如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均未改变，还需要做再验证吗？

答：清洁验证的目的是证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。确认和验证不是一次性的行为。关键的操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。如果影响清洁效果的任何因素都没有发生变化，清洁验证能够持续证明清洁效果得到保证，可以不需进行再验证。但是，随着生产批次的增加、生产设备的损耗、人员或物料的更替等等的变化，生产条件可能会发生迁移，因此原有的清洁方法是否持续有效需要进行重新确认。企业应当采取措施定期确认清洁的有效性，确认清洁验证是否保持了持续的验证状态，最大限度地降低污染和交叉污染的风险。

2.问：我公司每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，结果表明工艺和产品都很稳定，是否还需要进行产品工艺的再验证？

答：产品质量回顾分析是用来确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准是否适用的。做好产品质量回顾分析，能够使企业及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。验证是证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。工艺验证是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第一百四十四条规定：“确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。”验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。产品是否需要进行再验证，以及再验证的周期确定为多少，均应当根据产品质量回顾分析情况进行。企业应当对产品质量回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，由此确定再验证工作计划进行的时间。总之，无论产品质量回顾分析的结果如何，关键的生产工艺和操作规程均应当定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。

3.问：我公司生产口服固体制剂，由于市场需求不同，经常出现同一批产品不同包装规格的情形，我们采用的方式是在内包装时分成不同包装规格，不同批号。例如：“XX胶囊”投料 100 万粒，批号为 110506，铝塑包装时将其中 40 万粒作 10 粒/板，批号定位1105061，其余 60 万粒作 12 粒/板，批号定位 1105062，这是否允许？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》规定了“批”的定义：“经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品”。问题中所述情形，属于产品经过同一生产过程，仅在包装规格中进行了区分，每一包装规格均具有预期均一质量和特性，因此可以划分为不同批号。但是，在企业生产管理过程中存在多个管理难点，如：两种待包装半成品易发生混淆，物料平衡不易进行计算，批生产记录和包装记录不易追溯等等。企业应采取相应控制措施，避免由此产生的问题，并将这些措施文件化，确保所有的操作和产品具有可追溯性。