新修订药品 GMP 实施解答（二十）

1.问：我公司采用药典方法对成品进行放行检验，是否还需要按照药典附录的要求进行相关方法学的验证？检验方法的确认和验证有何区别，如何进行药典方法的方法学确认？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》要求检验方法应当经过验证或确认，第二百二十三条对检验方法验证或确认的情形进行了详细规定：

物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：

（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；

（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。

（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。

因此，对于按照药典进行检验的化学检验方法不需要验证，仅需要对其进行确认即可。

检验方法验证的目的是证明所采用的方法适合于相应的检测要求；而检验方法确认的目的是证明已验证的检验方法在某试验室中的实际测试条件下确实适用于该物料或产品的检验。基于此目的，检验方法的确认和验证有着很多不同。药典的检验方法的确认属于检验方法转移确认的一种，应当通过不同人员的重复试验来重点考查该方法的准确度和专属性等内容，可参考 USP <1226> Verification of Compendial Procedures 进行。

2.问：我公司主要生产滴眼剂（非最终灭菌），该剂型所用内包材（塑料滴眼剂瓶和内塞）在第三方公司经过环氧乙烷灭菌，之后到我公司内塞清洗机进行清洗，目的是除去粘在内塞上的异物，再在我公司经臭氧灭菌并干燥后用呼吸袋包扎密封。我公司这种做法是否能被认可？滴眼剂瓶和内塞使用臭氧灭菌可以吗？

答：臭氧灭菌方法有其局限性，往往不能保证被灭菌物体的 100%灭菌，通常其被作为消毒方法来使用。企业可先对包材进行清洗，再进行环氧乙烷灭菌后使用，或采用负离子气吹的方式对经过环氧乙烷灭菌后的滴眼剂所用内包材进行清洗。总之，滴眼剂塑料内包材的最终一次灭菌不宜采用臭氧，而应当尽量采用能够穿透塑料的环氧乙烷进行。

3.问：滴眼剂的内包材经环氧乙烷灭菌后采用三层塑料袋包装运入生产车间，在 K 级清外包间除去外包装纸箱和第一层塑料袋后进入 C 级气锁间，在 C 级清外包间除去第二层塑料袋进入 B 级气锁间，再到内包材接收间，由内包材接收间到灌封机时再除去第三层塑料袋进入瓶子震荡器，之后进行灌封生产。这种传递方式符合新修订药品 GMP的要求吗？如不符合，应如何调整？

答：这种方式是可以的，企业应当在灭菌后注意三层塑料包装材料的无菌，以及滴眼剂内包材经包装后的完整性和密封性的保持。无论采用何种传递方式，均应当考虑如何确保所包装内包材的无菌性能，从而避免最终产品的染菌风险。

4.问：我公司所用注射用水循环系统周期性地采用纯蒸汽灭菌，灭菌时仅测量回水口的纯蒸汽温度，同时保持各个注射用水使用点的蒸汽能够稍微泄露，不积存冷却水，这样做是否就可以了，还是必须要寻找整个循环系统的冷点并进行确认？如果需要，那么最冷点如何确认？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》要求企业应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒并有相关记录。如果企业采用纯蒸汽对所用注射用水循环系统进行周期性灭菌，当然是可以的。通常而言，采用纯蒸汽灭菌过程中，各使用点应不积存冷凝水，并且考虑保持整个管道的温度均匀性，灭菌过程中可采取保持使用点稍微泄露蒸汽的方式。在对注射用水循环系统的消毒过程中，新修订药品 GMP 并未强制要求进行冷点寻找和确认的工作，如果进行最冷点确认，可采用表面温度计、加长热电偶导线等多种方式进行。