新修订药品 GMP 实施解答（十三）

1.问：我公司环境消毒所用的消毒剂更换周期目前是 3 个月，没有什么数据支持。请问需要做更换周期的验证吗？如果需要做验证，那么应当怎么做，从哪些角度来考虑？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第四十三条规定：“应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。”洁净区消毒剂定期更换的目的是为了防止产生耐受菌株，造成某一个阶段内的消毒剂消毒效果降低，可能导致洁净区微生物污染超出可接受范围。因此，评价消毒剂更换周期是否合理，主要应依据洁净区环境监测结果分析。企业应当按照操作规程定期对洁净区环境进行监测，并及时进行监测数据的趋势分析，当微生物污染在可接受范围内，没有明显的上升趋势，则可认为现有的消毒剂更换周期是可靠的。企业应当通过趋势分析报告或验证的方式来对洁净区消毒剂更换周期的可靠性进行评价。如果新增加消毒剂需要确定更换周期时，应当进行验证。验证时应根据毒剂的特性、使用的目的等进行综合考虑，例如无菌制剂企业，可通过对环境监测获得的环境菌的相关信息来确定使用消毒剂的级别和种类，进而通过监测消毒后环境微生物情况来确认消毒效果。企业还可以通过对环境监测时所发现的微生物进行菌种鉴定、研究，进一步评价所采取消毒方式的科学性、有效性。

2.问：我公司洁净厂房每年进行的环境大消毒是采用臭氧进行，是否需要再增设甲醛熏蒸进行交替使用？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》附录 1 无菌药品第四十五条规定：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。企业是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法进行环境大消毒，应结合自身工艺类型、品种特点、物料性质等，根据消毒效果验证和定期的环境监控数据，判断现采用的消毒方式是否充分。如有必要，应采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染。因为甲醛熏蒸的效果要明显强于臭氧。选择甲醛熏蒸，还应当关注甲醛的残留，是否会对产品产生交叉污染，应当考虑使用后的恢复时间和残留量。企业应当根据自身实际情况综合评价后自行选择是否进行交替使用。

3.问：药品 GMP 要求经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。此处的重大维修是指哪些维修？是重要部件更换还是设备结构变化或其他？再确认应当做哪些内容，需要从设计确认开始，乃至 IQ、OQ、PQ 重新进行一遍吗？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第八十一条规定：经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。其目的是使设备应能持续满足标准，从而保证企业的生产运行处于持续的验证状态。设备维修中哪些是重大维修，再确认需要确认到何种程度，企业均需经过风险评估来确认。风险评估的出发点就是设备的改造和维修对原有的设备性能确认结果的影响程度。例如，某些改造涉及设备结构变化，可能影响生产操作和产品质量，则需要进行设计确认，并要针对性地进行 IQ、OQ、PQ，必要时还要进行相应的工艺验证和清洁验证；如果仅仅是对某些非关键性的零部件更换（相同结构和功能），则一般不需要进行 DQ，但要对新安装的部件能否达到预定的功能进行评价，根据评价结果确定是否进行相应的IQ、OQ、PQ。总之，设备经历改造或重大维修后的再确认的深度和和广度，需要根据设备对产品的质量带来的影响而决定，企业应针对设备能否持续满足标准，是否能保证生产运行的持续验证状态进行评价，最终决定再确认的情形。